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记忆的延续勾勒出一道向前奔流的时间河，承载着出永恒的时光之旅。


	西班牙超现实主义者萨尔瓦多&middot;达利在他的著名作品《记忆的永恒》中图解了这副场景：柔软的时间在生命枝头永恒；但在量子时代到来之后，这位常思不衰的艺术家瓦解了自己的创作：《一条高彩鱼眼的染色体起动永恒记忆的和谐分解》，被后世称之为&ldquo;记忆的永恒的解体&rdquo;。


	<img loading="lazy" decoding="async" alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1981" height="566" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture13.png" width="745" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture13.png 745w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture13-300x228.png 300w" sizes="(max-width: 745px) 100vw, 745px" /> <img loading="lazy" decoding="async" alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1982" height="839" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture9.png" width="1000" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture9.png 1000w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture9-300x252.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture9-768x644.png 768w" sizes="(max-width: 1000px) 100vw, 1000px" />


	▷上图：《记忆的永恒》（The Persistence of Memory）；下图：最初命名《一条高彩鱼眼的染色体起动永恒记忆的和谐分解》（The Chromosome of a Highly coloured Fish&#39;s Eye Starting the Harmonious Disintegration of the Persistence of Memory），后称为《记忆的永恒的解体》（The Disintegration of the Persistence of Memory），图源：Wikipedia


	然而，达利可能没有想到的是，染色体所包含的遗传物质DNA的断裂可能是新记忆的一大源头。近日，美国西北大学范伯格医学院约瓦舍维奇（Vladimir Jovasevic）和他的同事们在《自然》杂志上的文章中为这个谜题增添了一个重要的解释：双链DNA的损伤和再修复会在一些离散的神经元中，启动先天免疫，成为记忆的源头。


	<img loading="lazy" decoding="async" alt="" class="aligncenter size-large wp-image-1980" height="479" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14-1024x479.png" width="1024" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14-1024x479.png 1024w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14-300x140.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14-768x359.png 768w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14.png 1046w" sizes="(max-width: 1024px) 100vw, 1024px" />


	▷Vladimir Jovasevic, Vladimir, et al. &quot;Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway.&quot; Nature 628.8006 (2024): 145-153.


	01 从西蒙出发： 记忆实存在特定细胞簇中


	大脑储存记忆吗？这个在当代神经科学中看似显而易见的主题，就在一个世纪前，在学习和记忆领域的主要学者中进行了激烈的辩论。对一些人来说，很明显，记忆是在大脑中物理表现的，但另一些人则认为它存储在更为精神化的心智中。


	1904年，理查德&middot;西蒙（Richard Semon）书写了两本皇皇巨著（Die Mneme和Die Mnemischen Empfindungen）提出了人类记忆的物理理论。


	他引入了&ldquo;印迹&rdquo;（Engram）一词，认为大脑的状态和结构会随着人的经历做出反应，这种反应应当是物理性的。这意味着脑内存在一类&ldquo;神经基质&rdquo;，用于存储和再现记忆。&ldquo;印迹&rdquo;一旦形成，就会进入休眠状态，当曾经的事件再次发生，便会再次唤醒记忆。


	实验科学发展之下，物理实存的观点逐渐得到证实。


	生理心理学先驱卡尔&middot;拉什利（Karl Spencer Lashley）最早开启了寻找&ldquo;印迹&rdquo;的旅程，他通过消融大脑皮层的不同部分，观察老鼠在迷宫中的行为，却以失败告终。但困惑之余，拉什利仍然坚信印迹实存&mdash;&mdash;只不过是散布式的：&ldquo;并不是找到痕迹在哪里，而是找到它不在的地方&rdquo;[1]。


	当拉什利的学生，心理学家和记忆理论家唐纳德&middot;赫布（Donald O. Hebb）提出细胞组装理论（类似于西蒙的印迹复合体）时，印迹相关研究的下一个飞跃出现了。赫布假设一个细胞集合是在相互连接的细胞之间形成的，这些细胞在刺激期间同时活跃。细胞组合内足够的活动诱导生长和代谢变化，从而加强这些细胞之间的联系。这些突触和代谢变化（可能包括内在神经元兴奋性的变化）对细胞组装的功能有影响。


	随着更先进技术的出现，寻找记忆细胞的探索迎来了彻底的复兴。通过标记示踪和靶向单个神经元的干预策略（激活或消融），人们终于发现了一组神经元：在记忆产生时，它们会有即时反应基因的迅速高表达，消融这部分神经元，记忆将无法产生（必要性），人为激活这部分神经元，记忆将被人为塑造（充分性）[2] 。


	印迹细胞的发现证明记忆确实存在于特定的神经元群体以及它们的交互环路中。


	现在，神经科学家正致力于确定海马体中的神经元群如何对诱导记忆的刺激做出反应。


	02 印迹细胞中存在DNA损伤再修复


	&ldquo;印迹&rdquo;指的是由学习引起的持久的离线物理和/或化学变化，这些变化是新形成的记忆关联的基础。具有这种物理记忆痕迹的神经元(记忆印迹细胞)，通常是在特定经历中表达即时反应基因的神经元[3]。


	<img loading="lazy" decoding="async" alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1979" height="939" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15.png" width="937" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15.png 937w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15-300x300.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15-150x150.png 150w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15-768x770.png 768w" sizes="(max-width: 937px) 100vw, 937px" />▷与非印迹细胞（白）相邻的印迹细胞（粉）。来源：science


	通常认为，外界刺激下的神经元活动可以诱发即时反应基因在印迹细胞中表达，这是印迹形成的物理基础。


	2015年，麻省理工学院（MIT）的大脑与认知科学系教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）研究团队使用分子和全基因组的新一代测序方法，发现神经元活动刺激在即时反应基因（IEG，如Fos, Npas4和Egr1）的启动子中，可以触发DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）的形成。即使在没有外部刺激的情况下，靶向诱导即时反应基因的启动子区域的DSB，也足以诱导即时反应基因的表达[4]。


	即时反应基因的表达通常受到DNA拓扑约束的抑制，DNA双链断裂可以帮助快速解除这些约束。即DNA双链断裂在即时反应基因表达、学习和记忆中的存在重要作用。


	03 DNA双链断裂与记忆的历史


	保持DNA的完整性对于基因的忠实表达至关重要。然而，在正常的细胞功能过程中，DNA容易受到多种形式的损伤。据估计，每个细胞每天可能遭受多达数万次的DNA损伤，其中包括碱基对不匹配，氧化碱损伤，单链断裂和双链断裂。所有类型的DNA损伤都有可能导致不良后果，如细胞凋亡或肿瘤发生。其中，双链断裂被认为是最具细胞毒性的，它不仅对遗传和表观遗传信息的保存构成严重威胁，也可作为细胞死亡的信号。众所周知，由电离辐射产生的双链断裂是突变、染色体畸变、遗传不稳定和致癌背后的主要致病因素之一。


	然而，并非所有的DNA双链断裂都是病理性的。在健康的功能细胞中，有丝分裂过程中形成的双链断裂通过同源重组进行修复；而在损伤诱导或非分裂细胞中的DNA双链断裂，主要通过非同源末端连接修复。这两种机制为忠实和有效的DNA双链断裂修复提供了保障，在免疫系统中发挥着重要的适应性作用，维持了损伤病理与适应性免疫之间的细微界限。


	在中枢神经系统中，DNA的损伤再修复平衡与记忆似乎更加难以捉摸。在衰老和疾病状态下，DNA双链断裂增加。研究显示，海马体中的DNA双链断裂在整个生命周期中都被认为对学习和记忆有害。将小鼠反复暴露于低剂量辐射中，观察到小鼠的海马齿状回存在持续的DNA双链断裂，这导致了神经发生的减少，并最终降低小鼠的存活率[5]。


	但同时，科学家们很早就发现，DNA双链断裂可能参与了记忆过程。在情境恐惧记忆检索后，海马中活性转录标记组蛋白H3赖氨酸-4三甲基化（H3K4me3）增加，这是DNA双链断裂出现的标志之一。然而，这种表观遗传标记在再巩固过程中是如何调节的，尚不明确[6]。


	如果DNA双链断裂参与学习和记忆，那么从药物上诱导DNA双链断裂会损害记忆，这似乎是违反直觉的。一个可能的原因是，在没有行为体验的情况下，DNA双链断裂的增加可能有害，并且可能遏制行为体验所触发的DNA双链断裂；另一种情况是，药物诱导和行为体验可能共同触发某些特定区域的DNA双链断裂，而单独的DNA双链断裂事件可能不足以引发记忆形成。此外，也有可能部分记忆信号与DNA双链断裂的修复有关。


	这些数据表明，DNA双链断裂在中枢神经系统中具有适应性作用。


	04 区别于印迹细胞，一类新的神经元簇


	至此，DNA双链断裂似乎与印迹细胞高度绑定，成为了探索印迹细胞工作模式的一条通路。


	约瓦舍维奇团队发现了另一群神经元：他们发现，在与表达即时早期基因的神经元群体截然不同的另一神经元群体中，恐惧记忆诱导的DNA损伤再修复成为长期记忆的一个源头，记忆刺激所诱导的DNA损伤可以联系到长期记忆相关的持续细胞变化。


	约瓦舍维奇团队对小鼠进行情境恐惧条件反射训练，他们发现：


	（1）在训练了小鼠的恐惧条件记忆后4天（可理解为短期记忆期），小鼠的海马中即显示出了DNA和细胞核损伤。


	（2）观察恐惧记忆刺激后21天的小鼠（可理解为长期记忆期），发现最近记忆时间点的小鼠海马显示出炎症迹象，蛋白质Toll样受体9 (TLR9) 的信号被激活，并触发了胞质DNA的先天免疫反应。这通常是机体抵御细菌感染的反应。


	<img loading="lazy" decoding="async" alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1978" height="533" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture16.png" width="830" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture16.png 830w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture16-300x193.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture16-768x493.png 768w" sizes="(max-width: 830px) 100vw, 830px" />▷炎性神经元与印记神经元的记忆形成机制。图源：nature


	尽管大多数DNA双链断裂都能迅速修复，但那些持续存在的DNA双链断裂显示出一种特殊的中心体定位&mdash;&mdash;中心体是一种以其在细胞分裂中的作用而闻名的细胞结构，但它在DNA损伤反应中也扮演着越来越重要的角色。


	在中心体内，DNA形成了一个关键的损伤反应复合体，该复合体还包括蛋白53BP1，这是双链DNA断裂修复的关键介质。研究表明，从海马神经元中去除Toll样受体9 可以防止中心体DNA损伤和DNA修复复合物的积累，这表明Toll样受体9 信号传导在神经元中的一个关键功能是维持基因组的完整性。


	约瓦舍维奇等人进一步证明了转录因子RELA是如何定位到中心体的。这些发现为记忆的获取与其长期可靠存储之间建立了分子层面的联系，为这些炎性神经元的鉴定提供了实质性的见解。 那么，这些特异性的炎性神经元簇与印迹细胞存在怎样的相互作用呢? 研究人员推测，炎症神经元可能在记忆的稳定性和灵活性中起着关键作用，但印迹神经元则负责激发记忆的回忆。


	对印迹神经元的研究表明，转录因子CREB的基线表达，是记忆中活动诱导基因表达的启动子，启动单个神经元被招募到印迹中。炎症细胞群中可能存在类似的机制。DNA损伤可能会使某些神经元在学习后发生持续性DNA损伤和先天免疫反应。


	作者推测，印迹神经元可能产生了最初的记忆信号，而炎症神经元则通过支持和塑造记忆，帮助记忆得以持续存在。


	05 回到西蒙：记忆与遗传


	在Die Mneme一书中，理查德&middot;西蒙还提出了一个更广泛的统一理论，强调了记忆和遗传之间的相似性。这出于他的朴素观察：父母的学习与经验可以传递给后代。这种&ldquo;软遗传&rdquo;观点，最初来自于拉马克。


	相比于印迹学说，西蒙所提出的代际记忆遗传学说似乎更为耸人听闻，一经提出，便与拉马克的学说一起被长久地抛弃在角落。只有疯狂乐观的人才愿意扛起复兴的火种。


	上世纪五六十年代，密歇根大学的实验心理学家詹姆斯&middot;麦康奈尔（James V McConnell）和他的同事们用涡虫来研究记忆过程。曾经掀起记忆软遗传的复兴。他利用涡虫的再生能力进行实验，将一只受过训练的涡虫一分为二。他发现两只新的涡虫都保留了一些记忆，表现为更快地完成训练。更加神奇的是，将训练有素的涡虫捣碎，将它们喂给未经训练的涡虫。这些涡虫也更容易完成训练任务，好似记忆通过物质在转移。


	这些难以置信的实验结果在当时便引起了广泛的争议。科学界有相当一部分人不相信这些实验，他们认为只需要一些适当的控制加上难以避免的观察者偏见，就可以得出类似的结论。


	麦康奈尔由于长期的质疑成为了大众媒体的众矢之的，以至于收到含有炸弹的信件，最终导致他失去了听力。


	但在2013年，由美国马萨诸塞州塔夫茨大学生物学家塔尔&middot;肖姆拉特（Tal Shomrat）和迈克尔&middot;莱文（Michael Levin）领导的一个小组发表了一篇论文，他们使用不同粗糙程度的地板和变化的光照作为适应性记忆的线索，测试了斩首后蠕虫对先前环境的快速适应，从根本上支持了麦康奈尔的发现[7]。


	同年，来自美国埃默里大学的布莱恩&middot;迪亚斯（Brian Dias）小组更是在哺乳动物中发现了代际遗传的可能：小鼠可以将对刺激性气味苯丙酮的恐惧嗅觉记忆遗传给其F1代。曾经被弃置角落的代际记忆遗传再次被提及[8]。


	正如前文所说，DNA损伤会逐渐积累起组蛋白的翻译后修饰，这可能是记忆形成的关键。与表观遗传学研究类似，DNA双链损伤再修复可能是将信息传递给后代的印记的重要组成部分。


	通过染色质免疫沉淀（ChIP）分析，研究人员发现，在记忆的再巩固过程中，海马CA1区的DNA双链损伤和组蛋白H3第四位赖氨酸甲基化（H3K4me3）之间存在显著的重叠。此外，组蛋白H2A的磷酸化（H2A.XpS139）和H3K4me3水平与长期记忆受损有关，表明DNA双链损伤再修复在记忆再巩固过程中起着不可或缺的作用。同时，组蛋白H2B在赖氨酸120位点（H2Bub）的单泛素化对海马记忆形成至关重要[6]。


	总的来说，DNA双链断裂增加表观遗传介导的转录控制，可能是一种新的记忆再巩固机制。印记的故事似乎又一次回到了西蒙。


	06 展望


	当然，定义一类新的细胞簇是孤证难鸣的。印迹细胞在十年前的学术界掀起浪潮，是由当时同时涌现的诸多研究，构成了扎实的三维验证（观察性研究、敲除必要性研究、敲入充分性）。


	针对约瓦舍维奇的研究，如何确定这类特异的炎性神经元，又如何将其与其他神经元区分开来，仍是目前需要面对的问题。特别是考虑到DNA损伤在衰老和神经变性中起着关键作用，这些炎症神经元的出现也提出了一个紧迫的问题：Toll样受体9的激活，通常是通过中枢神经系统的免疫细胞小胶质细胞进行，这类炎症反应通常会导致神经退行性变。那么，为什么在神经元中，Toll样受体9的激活则走向了对立面，即参与记忆的形成呢?


	我们又该如何区分有害的DNA损伤和炎症与记忆所必需的免疫反应呢?


	这簇神经元在获取、巩固或检索记忆过程中的活动或功能特性仍不清楚。在整个记忆过程中，需要记录电活动和选择性地操纵炎症神经元，以更好地理解细胞对记忆持久性的贡献。


	回答这些问题需要付出很大的努力。可能就像达利用他标志性的超现实主义风格来描绘记忆及其不稳定性一样，约瓦舍维奇等人发现的这簇神经元还需要充分的架构，以支持记忆的持续和解体。

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	记忆的延续勾勒出一道向前奔流的时间河，承载着出永恒的时光之旅。



	西班牙超现实主义者萨尔瓦多&middot;达利在他的著名作品《记忆的永恒》中图解了这副场景：柔软的时间在生命枝头永恒；但在量子时代到来之后，这位常思不衰的艺术家瓦解了自己的创作：《一条高彩鱼眼的染色体起动永恒记忆的和谐分解》，被后世称之为&ldquo;记忆的永恒的解体&rdquo;。



	<img alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1981" height="566" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture13.png" width="745" /> <img alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1982" height="839" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture9.png" width="1000" />



	▷上图：《记忆的永恒》（The Persistence of Memory）；下图：最初命名《一条高彩鱼眼的染色体起动永恒记忆的和谐分解》（The Chromosome of a Highly coloured Fish&#39;s Eye Starting the Harmonious Disintegration of the Persistence of Memory），后称为《记忆的永恒的解体》（The Disintegration of the Persistence of Memory），图源：Wikipedia



	然而，达利可能没有想到的是，染色体所包含的遗传物质DNA的断裂可能是新记忆的一大源头。近日，美国西北大学范伯格医学院约瓦舍维奇（Vladimir Jovasevic）和他的同事们在《自然》杂志上的文章中为这个谜题增添了一个重要的解释：双链DNA的损伤和再修复会在一些离散的神经元中，启动先天免疫，成为记忆的源头。



	<img alt="" class="aligncenter size-large wp-image-1980" height="479" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture14-1024x479.png" width="1024" />



	▷Vladimir Jovasevic, Vladimir, et al. &quot;Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway.&quot; Nature 628.8006 (2024): 145-153.



	01 从西蒙出发： 记忆实存在特定细胞簇中



	大脑储存记忆吗？这个在当代神经科学中看似显而易见的主题，就在一个世纪前，在学习和记忆领域的主要学者中进行了激烈的辩论。对一些人来说，很明显，记忆是在大脑中物理表现的，但另一些人则认为它存储在更为精神化的心智中。



	1904年，理查德&middot;西蒙（Richard Semon）书写了两本皇皇巨著（Die Mneme和Die Mnemischen Empfindungen）提出了人类记忆的物理理论。



	他引入了&ldquo;印迹&rdquo;（Engram）一词，认为大脑的状态和结构会随着人的经历做出反应，这种反应应当是物理性的。这意味着脑内存在一类&ldquo;神经基质&rdquo;，用于存储和再现记忆。&ldquo;印迹&rdquo;一旦形成，就会进入休眠状态，当曾经的事件再次发生，便会再次唤醒记忆。



	实验科学发展之下，物理实存的观点逐渐得到证实。



	生理心理学先驱卡尔&middot;拉什利（Karl Spencer Lashley）最早开启了寻找&ldquo;印迹&rdquo;的旅程，他通过消融大脑皮层的不同部分，观察老鼠在迷宫中的行为，却以失败告终。但困惑之余，拉什利仍然坚信印迹实存&mdash;&mdash;只不过是散布式的：&ldquo;并不是找到痕迹在哪里，而是找到它不在的地方&rdquo;[1]。



	当拉什利的学生，心理学家和记忆理论家唐纳德&middot;赫布（Donald O. Hebb）提出细胞组装理论（类似于西蒙的印迹复合体）时，印迹相关研究的下一个飞跃出现了。赫布假设一个细胞集合是在相互连接的细胞之间形成的，这些细胞在刺激期间同时活跃。细胞组合内足够的活动诱导生长和代谢变化，从而加强这些细胞之间的联系。这些突触和代谢变化（可能包括内在神经元兴奋性的变化）对细胞组装的功能有影响。



	随着更先进技术的出现，寻找记忆细胞的探索迎来了彻底的复兴。通过标记示踪和靶向单个神经元的干预策略（激活或消融），人们终于发现了一组神经元：在记忆产生时，它们会有即时反应基因的迅速高表达，消融这部分神经元，记忆将无法产生（必要性），人为激活这部分神经元，记忆将被人为塑造（充分性）[2] 。



	印迹细胞的发现证明记忆确实存在于特定的神经元群体以及它们的交互环路中。



	现在，神经科学家正致力于确定海马体中的神经元群如何对诱导记忆的刺激做出反应。



	02 印迹细胞中存在DNA损伤再修复



	&ldquo;印迹&rdquo;指的是由学习引起的持久的离线物理和/或化学变化，这些变化是新形成的记忆关联的基础。具有这种物理记忆痕迹的神经元(记忆印迹细胞)，通常是在特定经历中表达即时反应基因的神经元[3]。



	<img alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1979" height="939" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture15.png" width="937" />▷与非印迹细胞（白）相邻的印迹细胞（粉）。来源：science



	通常认为，外界刺激下的神经元活动可以诱发即时反应基因在印迹细胞中表达，这是印迹形成的物理基础。



	2015年，麻省理工学院（MIT）的大脑与认知科学系教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）研究团队使用分子和全基因组的新一代测序方法，发现神经元活动刺激在即时反应基因（IEG，如Fos, Npas4和Egr1）的启动子中，可以触发DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）的形成。即使在没有外部刺激的情况下，靶向诱导即时反应基因的启动子区域的DSB，也足以诱导即时反应基因的表达[4]。



	即时反应基因的表达通常受到DNA拓扑约束的抑制，DNA双链断裂可以帮助快速解除这些约束。即DNA双链断裂在即时反应基因表达、学习和记忆中的存在重要作用。



	03 DNA双链断裂与记忆的历史



	保持DNA的完整性对于基因的忠实表达至关重要。然而，在正常的细胞功能过程中，DNA容易受到多种形式的损伤。据估计，每个细胞每天可能遭受多达数万次的DNA损伤，其中包括碱基对不匹配，氧化碱损伤，单链断裂和双链断裂。所有类型的DNA损伤都有可能导致不良后果，如细胞凋亡或肿瘤发生。其中，双链断裂被认为是最具细胞毒性的，它不仅对遗传和表观遗传信息的保存构成严重威胁，也可作为细胞死亡的信号。众所周知，由电离辐射产生的双链断裂是突变、染色体畸变、遗传不稳定和致癌背后的主要致病因素之一。



	然而，并非所有的DNA双链断裂都是病理性的。在健康的功能细胞中，有丝分裂过程中形成的双链断裂通过同源重组进行修复；而在损伤诱导或非分裂细胞中的DNA双链断裂，主要通过非同源末端连接修复。这两种机制为忠实和有效的DNA双链断裂修复提供了保障，在免疫系统中发挥着重要的适应性作用，维持了损伤病理与适应性免疫之间的细微界限。



	在中枢神经系统中，DNA的损伤再修复平衡与记忆似乎更加难以捉摸。在衰老和疾病状态下，DNA双链断裂增加。研究显示，海马体中的DNA双链断裂在整个生命周期中都被认为对学习和记忆有害。将小鼠反复暴露于低剂量辐射中，观察到小鼠的海马齿状回存在持续的DNA双链断裂，这导致了神经发生的减少，并最终降低小鼠的存活率[5]。



	但同时，科学家们很早就发现，DNA双链断裂可能参与了记忆过程。在情境恐惧记忆检索后，海马中活性转录标记组蛋白H3赖氨酸-4三甲基化（H3K4me3）增加，这是DNA双链断裂出现的标志之一。然而，这种表观遗传标记在再巩固过程中是如何调节的，尚不明确[6]。



	如果DNA双链断裂参与学习和记忆，那么从药物上诱导DNA双链断裂会损害记忆，这似乎是违反直觉的。一个可能的原因是，在没有行为体验的情况下，DNA双链断裂的增加可能有害，并且可能遏制行为体验所触发的DNA双链断裂；另一种情况是，药物诱导和行为体验可能共同触发某些特定区域的DNA双链断裂，而单独的DNA双链断裂事件可能不足以引发记忆形成。此外，也有可能部分记忆信号与DNA双链断裂的修复有关。



	这些数据表明，DNA双链断裂在中枢神经系统中具有适应性作用。



	04 区别于印迹细胞，一类新的神经元簇



	至此，DNA双链断裂似乎与印迹细胞高度绑定，成为了探索印迹细胞工作模式的一条通路。



	约瓦舍维奇团队发现了另一群神经元：他们发现，在与表达即时早期基因的神经元群体截然不同的另一神经元群体中，恐惧记忆诱导的DNA损伤再修复成为长期记忆的一个源头，记忆刺激所诱导的DNA损伤可以联系到长期记忆相关的持续细胞变化。



	约瓦舍维奇团队对小鼠进行情境恐惧条件反射训练，他们发现：



	（1）在训练了小鼠的恐惧条件记忆后4天（可理解为短期记忆期），小鼠的海马中即显示出了DNA和细胞核损伤。



	（2）观察恐惧记忆刺激后21天的小鼠（可理解为长期记忆期），发现最近记忆时间点的小鼠海马显示出炎症迹象，蛋白质Toll样受体9 (TLR9) 的信号被激活，并触发了胞质DNA的先天免疫反应。这通常是机体抵御细菌感染的反应。



	<img alt="" class="aligncenter size-full wp-image-1978" height="533" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2024/06/Picture16.png" width="830" />▷炎性神经元与印记神经元的记忆形成机制。图源：nature



	尽管大多数DNA双链断裂都能迅速修复，但那些持续存在的DNA双链断裂显示出一种特殊的中心体定位&mdash;&mdash;中心体是一种以其在细胞分裂中的作用而闻名的细胞结构，但它在DNA损伤反应中也扮演着越来越重要的角色。



	在中心体内，DNA形成了一个关键的损伤反应复合体，该复合体还包括蛋白53BP1，这是双链DNA断裂修复的关键介质。研究表明，从海马神经元中去除Toll样受体9 可以防止中心体DNA损伤和DNA修复复合物的积累，这表明Toll样受体9 信号传导在神经元中的一个关键功能是维持基因组的完整性。



	约瓦舍维奇等人进一步证明了转录因子RELA是如何定位到中心体的。这些发现为记忆的获取与其长期可靠存储之间建立了分子层面的联系，为这些炎性神经元的鉴定提供了实质性的见解。 那么，这些特异性的炎性神经元簇与印迹细胞存在怎样的相互作用呢? 研究人员推测，炎症神经元可能在记忆的稳定性和灵活性中起着关键作用，但印迹神经元则负责激发记忆的回忆。



	对印迹神经元的研究表明，转录因子CREB的基线表达，是记忆中活动诱导基因表达的启动子，启动单个神经元被招募到印迹中。炎症细胞群中可能存在类似的机制。DNA损伤可能会使某些神经元在学习后发生持续性DNA损伤和先天免疫反应。



	作者推测，印迹神经元可能产生了最初的记忆信号，而炎症神经元则通过支持和塑造记忆，帮助记忆得以持续存在。



	05 回到西蒙：记忆与遗传



	在Die Mneme一书中，理查德&middot;西蒙还提出了一个更广泛的统一理论，强调了记忆和遗传之间的相似性。这出于他的朴素观察：父母的学习与经验可以传递给后代。这种&ldquo;软遗传&rdquo;观点，最初来自于拉马克。



	相比于印迹学说，西蒙所提出的代际记忆遗传学说似乎更为耸人听闻，一经提出，便与拉马克的学说一起被长久地抛弃在角落。只有疯狂乐观的人才愿意扛起复兴的火种。



	上世纪五六十年代，密歇根大学的实验心理学家詹姆斯&middot;麦康奈尔（James V McConnell）和他的同事们用涡虫来研究记忆过程。曾经掀起记忆软遗传的复兴。他利用涡虫的再生能力进行实验，将一只受过训练的涡虫一分为二。他发现两只新的涡虫都保留了一些记忆，表现为更快地完成训练。更加神奇的是，将训练有素的涡虫捣碎，将它们喂给未经训练的涡虫。这些涡虫也更容易完成训练任务，好似记忆通过物质在转移。



	这些难以置信的实验结果在当时便引起了广泛的争议。科学界有相当一部分人不相信这些实验，他们认为只需要一些适当的控制加上难以避免的观察者偏见，就可以得出类似的结论。



	麦康奈尔由于长期的质疑成为了大众媒体的众矢之的，以至于收到含有炸弹的信件，最终导致他失去了听力。



	但在2013年，由美国马萨诸塞州塔夫茨大学生物学家塔尔&middot;肖姆拉特（Tal Shomrat）和迈克尔&middot;莱文（Michael Levin）领导的一个小组发表了一篇论文，他们使用不同粗糙程度的地板和变化的光照作为适应性记忆的线索，测试了斩首后蠕虫对先前环境的快速适应，从根本上支持了麦康奈尔的发现[7]。



	同年，来自美国埃默里大学的布莱恩&middot;迪亚斯（Brian Dias）小组更是在哺乳动物中发现了代际遗传的可能：小鼠可以将对刺激性气味苯丙酮的恐惧嗅觉记忆遗传给其F1代。曾经被弃置角落的代际记忆遗传再次被提及[8]。



	正如前文所说，DNA损伤会逐渐积累起组蛋白的翻译后修饰，这可能是记忆形成的关键。与表观遗传学研究类似，DNA双链损伤再修复可能是将信息传递给后代的印记的重要组成部分。



	通过染色质免疫沉淀（ChIP）分析，研究人员发现，在记忆的再巩固过程中，海马CA1区的DNA双链损伤和组蛋白H3第四位赖氨酸甲基化（H3K4me3）之间存在显著的重叠。此外，组蛋白H2A的磷酸化（H2A.XpS139）和H3K4me3水平与长期记忆受损有关，表明DNA双链损伤再修复在记忆再巩固过程中起着不可或缺的作用。同时，组蛋白H2B在赖氨酸120位点（H2Bub）的单泛素化对海马记忆形成至关重要[6]。



	总的来说，DNA双链断裂增加表观遗传介导的转录控制，可能是一种新的记忆再巩固机制。印记的故事似乎又一次回到了西蒙。



	06 展望



	当然，定义一类新的细胞簇是孤证难鸣的。印迹细胞在十年前的学术界掀起浪潮，是由当时同时涌现的诸多研究，构成了扎实的三维验证（观察性研究、敲除必要性研究、敲入充分性）。



	针对约瓦舍维奇的研究，如何确定这类特异的炎性神经元，又如何将其与其他神经元区分开来，仍是目前需要面对的问题。特别是考虑到DNA损伤在衰老和神经变性中起着关键作用，这些炎症神经元的出现也提出了一个紧迫的问题：Toll样受体9的激活，通常是通过中枢神经系统的免疫细胞小胶质细胞进行，这类炎症反应通常会导致神经退行性变。那么，为什么在神经元中，Toll样受体9的激活则走向了对立面，即参与记忆的形成呢?



	我们又该如何区分有害的DNA损伤和炎症与记忆所必需的免疫反应呢?



	这簇神经元在获取、巩固或检索记忆过程中的活动或功能特性仍不清楚。在整个记忆过程中，需要记录电活动和选择性地操纵炎症神经元，以更好地理解细胞对记忆持久性的贡献。



	回答这些问题需要付出很大的努力。可能就像达利用他标志性的超现实主义风格来描绘记忆及其不稳定性一样，约瓦舍维奇等人发现的这簇神经元还需要充分的架构，以支持记忆的持续和解体。


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记忆，源于DNA瓦解？

[:zh]记忆，源于DNA瓦解？[:]

追问专访

十年争议落幕，欧洲脑计划失败了吗？｜追问专访·Moritz Helmstaedter

[:en]Interview with Prof. Moritz Helmstaedter: The decade-long debate has concluded, Has the European Brain Project failed?[:zh]十年争议落幕，欧洲脑计划失败了吗？｜追问专访·Moritz Helmstaedter[:]

吴思：打开人工智能的“智慧之门”

[:en]Interview with Professor Si Wu: Unlocking the "Door of Wisdom" in Artificial Intelligence[:zh]吴思：打开人工智能的“智慧之门”[:]

# 前言
这是汪小京作“计算与认知神经科学夏校”开学典礼演讲的第14个年头。站在苏州冷泉港学术中心的讲台上，他简单梳理了计算神经科学这门新兴学科的发展历史。讲到Hopfield用物理中的自旋玻璃（spin glass）模型来解释大脑联想记忆系统的经典论文时，他停顿了一下，询问台下的学生是否阅读过。
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教室里约一半人举起了手，汪小京欣慰地点点头。显然，这个比例超出他的预料。30多年前，正是Hopfield的这个富有科学美感的研究吸引了他，促使这位理论物理学博士转向神经科学领域，用物理学研究复杂系统的思维方式和数学模型，帮助揭秘大脑。
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那是一条艰难而生僻的小径，若无在美国参加一次夏季学校（后简称夏校）的奇缘，汪小京觉得自己当时很可能会坚持不下去。也正因如此，2010年，他创办了国内首个计算神经科学夏校，将这份追寻科学边界的坚定和热情传递给下一代年轻人。
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<div id="attachment_790" style="width: 610px" class="wp-caption aligncenter"><img loading="lazy" decoding="async" aria-describedby="caption-attachment-790" class="wp-image-790" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/90.png" alt="" width="600" height="400" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/90.png 1080w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/90-300x200.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/90-1024x683.png 1024w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/90-768x512.png 768w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />▷图注：汪小京在2023年“计算与认知神经科学夏校”授课 图源：冷泉港亚洲</div>
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教室明亮的落地窗外，独墅湖碧蓝色的波光消解了江南盛夏的暑意。而学生们不断向汪小京提问的热情却始终没有褪去。为了解这个夏校背后的故事，《追问》媒体两次造访苏州冷泉港，深入课室和生活区观察，并等到夏校尾声时，以视频连线的方式采访了这位卓越的学者和教育家。在他来看，夏校创办的十多年，也是中国神经科学高速发展的十多年。汪小京对于中国学生身上所发生的巨大变化甚有感触，有时惊讶于他们掌握的信息之多，探索的热情之大。计算神经科学是一门非常典型的交叉学科。对于这些和他当年一样走进科研“十字路口”、却面临一个更“卷”时代的年轻学子们，汪小京分享了自己的想法。
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为便于阅读，我们对文字进行了精简，以飨读者。
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<img loading="lazy" decoding="async" class="aligncenter wp-image-791" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/91.png" alt="" width="600" height="281" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/91.png 1080w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/91-300x141.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/91-1024x480.png 1024w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/91-768x360.png 768w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />
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<h4>Q：按照《追问》的惯例，请您先介绍一下您的研究领域。</h4>
汪小京教授：我研究的是计算（理论）神经科学，这个学科相对较新，只有三十多年的历史。大家都知道，理论在物理学中探索宇宙奥秘起着不容置疑的重要作用。类似的情况也正在神经科学领域发生：我们越来越需要用理论和数学建模去理解大脑的工作机制。实验研究和理论模型相互结合，可以帮助我们更好地解析大脑认知、学习、记忆等复杂功能的奥秘。
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<h4>Q：您觉得计算神经科学有趣的地方体现在哪里？</h4>
汪小京教授：计算神经科学的有趣之处在于它的跨学科性质。这意味着涉足该领域的人来自各个不同的学科背景，包括数学、物理学、计算机科学以及信息科学工程等。 
数学背景的人能够在模型的构建和分析上作出贡献，尤其动力学系统理论对了解神经网络起重要作用。信息科学背景的人则可能会更多地从信息处理的角度来考虑问题。比如，BMI（脑机接口）将脑电信号转化为机器可以理解的指令，需要运用信息处理的方法来信号解码并转换成指令。物理学出身的人，可能更倾向于将神经科学视为一个开放型的复杂动力学系统，这意味着将大脑看作一个自组织的系统，在这种视角下通过大脑的非线性行为和复杂性的研究来理解神经网络的动态行为和功能。
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<h4>Q：当年您从物理学博士转向研究神经科学，是什么契机让您做了研究方向的转变？</h4>
汪小京教授：有时偶然的因素会改变人生轨迹。我转入神经科学领域是在1987年。我认为有两个原因，一个就是我在比利时布鲁塞尔读博士的时候，研究所所长普利高津教授兴趣特别广泛，用统计物理和动力学系统来研究各种各样的系统，包括生物系统。他对我产生了一定的影响，开始让我对大脑产生兴趣。
编者注：伊利亚·罗曼诺维奇·普里高津（俄语：Илья́ Рома́нович Приго́жин，英语：Ilya Romanovich Prigogine），比利时籍俄罗斯犹太裔化学家、物理学家，1977年诺贝尔化学奖获得者，非平衡态统计物理与耗散结构理论奠基人。他把将近一世纪前由克劳修斯（Clausius，R.J.E）创立的热力学第二定律扩大应用于研究非平衡态的热力学现象，开拓了一个过去很少受人注意的崭新领域，被认为是近二十多年来理论物理、理论化学和理论生物学方面取得的最重大进展之一。
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第二，那个时候复杂系统的物理研究十分活跃，其中模型之一叫spin glass （自旋玻璃）。玻璃看起来特别简单，却不是一种简单的晶体，其结构非常复杂。Hopfield在80年代用玻璃这种系统的物理理论来研究大脑的记忆。他当时的模型非常有意思，吸引了很多物理学家的注意。自此很多人从物理领域出发，开始思考如何用这种复杂系统的物理理论来研究大脑，其中就包括我。Hopfield的那篇文章内容也是促使我决定进入这个领域的一大因素1。 
编者注：自旋玻璃（Spin Glass）是一种物理学上的概念，它通常用于描述复杂系统中的一类特殊现象。这种系统通常是由大量的微观组件（例如原子或分子）组成的，而这些微观组件有着自旋（Spin）的性质，类似于磁矩的方向。
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计算神经科学领域的正式起步可以追溯到1988年。那一年，Science杂志上发表了一篇名为《Computational Neuroscience》的文章，可以说是计算神经科学领域的宣言2。也就在1988那一年，第一个计算神经科学暑期学校在麻省的海洋生物实验室（Marine Biological Laboratory）举行。我被录取参加了第一届暑期学校，为我进入计算神经科学提供了机会。 
参加计算神经科学的暑期学校给我带来了许多收获。首先，它帮助我了解生物领域。在学习计算神经科学时，我逐渐认识到大脑的奥秘。仅仅建立抽象数学模型是不行的，要深入了解神经生物学，比如单个神经元如何工作的、不同脑区的功能、不同物种的行为。其次，在暑期学校我认识了一些神经科学的领军人。第三，我参与学生与老师一起讨论问题，包括辩论，潜移默化形成了以后自己研究团队的文化。
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<h4>Q：您从何时产生了自己开设计算与认知神经科学夏校的想法？为什么首先将地点选定在了中国？</h4>
汪小京教授：2010年，我在科学网发表了一篇文章介绍计算神经科学3。当时此领域在亚太地区还很新，为了帮助更多年轻人从数学、物理等专业转行，就需要提供一个了解计算神经科学的机会。想到自己受益于海洋生物实验室的暑期学校，我和刚回国的吴思老师等人商量，考虑在中国建立一个类似的国际暑期学校，起名Computational and Cognitive Neuroscience (CCN)。
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当时计算神经科学主要关心的是初级感觉（比如视觉）和运动行为的脑系统，高级认知的神经机制研究是本世纪才发展起来的，而我个人正好在此新领域，所以决定CCN聚焦于认知，这是它与领域中的其它夏校最大的不同之处。
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<div id="attachment_792" style="width: 610px" class="wp-caption aligncenter"><img loading="lazy" decoding="async" aria-describedby="caption-attachment-792" class="wp-image-792" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/92.png" alt="" width="600" height="400" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/92.png 599w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/92-300x200.png 300w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />▷图注：自2010年起，汪小京在苏州冷泉港开设“计算与认知神经科学夏校” 图源：冷泉港亚洲</div>
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另两位原主办者是Zach Mainen 和Upinder Bhalla。当时，冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）在苏州的亚洲中心（CSH-Asia）刚刚设立，这是一个国际平台，CCN成为其第一个暑期学校。它吸引了来自世界各地的学生参加，学校的师资力量一流（第一年就有7位美国科学院、英国皇家学院院士来任教）。这样的国际化设置让中外学生们有机会相互学习和交流。十几年来参加CCN的学生中很多已成为领域的新领军人，比如麻省理工学院的终身制助理教授（tenure track assistant professor）杨光宇、耶鲁大学的终身副教授Alan Antecivic、上海交通大学的正教授李松挺、Meta的研究员Jean-Rémi King、OpenAI 的研究员 Francis Song等等。CCN的成功是同行们一起努力的结果，我十分感谢吴思、Zach Mainen、Upi Bhalla、今年的主办者李松挺、黄橙橙、杨光宇、Dora Angelaki、Christopher Honey和教学助手（teaching assistant）们的共同努力，以及主办单位的支持。
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<h4>Q：在夏校的创办初期您有哪些想法？夏校有哪些特点？</h4>
汪小京教授 ：如何帮助年轻人进入神经科学领域，并学会提出有意思且可研究的问题。 
第一，在神经科学领域，选择研究方向至关重要。例如，我如果说要了解意识的脑机制，但没有具体的假设和研究假设的方法，就只是空话。
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过去的神经科学主要关注感知和运动，这些方面可以用相对简单的动物模型进行研究，比如青蛙或果蝇。而对于认知这样更为复杂的功能，需要聚焦于有挑战而具体可用实验和理论来研究的问题。
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第二，接受各个学科的综合教育。夏校的老师来自生物、物理、数学等领域，有分子细胞、网络系统、行为各层次的脑科学专家。学生有难得的机会了解不同研究方法，同时扩大了研究视野，对他们以后的成长有十分大的影响。
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第三，我们重视学术文化的培养。在暑期学校中，我们邀请国内外的科学家来不仅仅做讲座，也与学生进行深入的交流和互动。他们在学校内停留的时间较长，与学生一起就餐、课外体育活动。学生有机会平等地与老师讨论，逐步习惯表达自己的观点，敢于挑战学术权威、即使面对院士、知名科学家。同时，与世界各国的科学家结识也让学生在未来的学术道路上有更多的选择和机遇。
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<div id="attachment_796" style="width: 610px" class="wp-caption aligncenter"><img loading="lazy" decoding="async" aria-describedby="caption-attachment-796" class="wp-image-796" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/96.png" alt="" width="600" height="400" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/96.png 1080w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/96-300x200.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/96-1024x683.png 1024w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/96-768x512.png 768w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />▷图注：结束一天课程后的师生Happy Hour 图源：冷泉港亚洲</div>
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<h4>Q：您认为十几年来中国在跨学科人才的培养上有何变化？</h4>
汪小京教授 ：与十几年前相比，现在的学生在进入神经科学领域之前可能已经具备了更多的知识、思想也较成熟。另外，学生们对问题有着强烈的好奇心和求知欲。他们热衷于了解新的动态和前沿进展，我觉得这两点是非常可贵的。
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<div id="attachment_798" style="width: 610px" class="wp-caption aligncenter"><img loading="lazy" decoding="async" aria-describedby="caption-attachment-798" class="wp-image-798" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/98.png" alt="" width="600" height="400" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/98.png 1080w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/98-300x200.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/98-1024x683.png 1024w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/98-768x512.png 768w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />▷图注：夏校中的运动时间 图源：冷泉港亚洲</div>
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另外，现在年轻人关心的一个热点当然是AI，但今天的AI系统与人脑仍相距甚远。我们对人的智能生物机制了解还很不够，基础研究需要长期的努力。有人激情在技术开拓，有人更潜心基础研究，也有人热衷于用神经科学来发展精神医学。年轻人寻找自己真正一辈子热爱做的事情，每个人的答案都是不一样的。如果是研究一个自己认为很有意思的问题，就可以静下心来，不必抢赶时髦。
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<h4>Q：总结来说，培养计算神经科学人才的特点与难点是什么？</h4>
汪小京教授：首先是跨学科。数学或物理出身的人，在夏校可学习脑生物、了解神经实验研究。反过来，做生物实验的人的数学背景通常不是很强，通过暑期学校让他们熟悉数学模型。比如，在本次暑期学校中，有位学生是学心理的，他感叹道这次暑期学校让他学到了很多数学模型的方法。 
其次是机构，我们国内用于支持跨学科研究和教育的机构较少。夏校办了十几年相当独特和成功，大家对计算神经科学发展和人才培养的必要性也有共识，但长期基金支持却不是一帆风顺地有保障。
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这里要特别感谢陈天桥先生和他的夫人，他们创办的天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chrissy Chen Institute, TCCI）、James Simons Foundation、DeepMind的支持是非常重要的。
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<h4>Q：夏校的存在可以弥补高校日常教育中哪些不足？</h4>
汪小京教授 ：一般大学的学科分的很细，并不有利于跨学科的研究和培养跨学科的年轻人。当年从零开始建上海纽约大学，作为 Provost 我借此机遇筹划并与大家一齐实施了一个新的模式：研究不以系为单位，而围绕着数个跨学科中心来发展。同样，CCN这样的夏校是完全跨学科的，与高校日常教学起不同的作用。吸引各领域的人才一起攻坚脑科学，十分值得关注和支持。

汪小京 · 为计算神经科学培养跨学科人才

[:en]Interview with Prof. Wang Xiaojing: Fostering interdisciplinary talents for computational neuroscience[:zh] 汪小京 · 为计算神经科学培养跨学科人才[:]

在人类大脑深处，有一种令人着迷的现象在几个世纪以来一直吸引着我们——音乐和大脑之间的深切互动。从舒缓的摇篮曲到令人振奋的交响乐，音乐具有无穷的力量，可以激发情感，点燃创造力，带给我们不同的感观体验。科学家们正致力于解开音乐影响人类神经回路之谜，揭示它对大脑各个区域和功能的影响。在本期“追问专访”中，我们有幸邀请到中国科学院心理研究所的杜忆老师，从“抗衰老”的角度，一同探索音乐对大脑的影响。
<img loading="lazy" decoding="async" class="wp-image-783 alignnone aligncenter" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/80.png" alt="" width="600" height="267" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/80.png 900w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/80-300x133.png 300w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/80-768x341.png 768w" sizes="(max-width: 600px) 100vw, 600px" />
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<h4>Q：请简单介绍一下您的研究背景。</h4>
杜忆：我本科学的是医学，但我在选择博士专业的时候对心理学，特别是对我们大脑的奥秘很感兴趣，于是转学了心理学的直博。在博士期间我做的是以大鼠为研究对象的听觉研究，包括生理和行为的一些研究。在博士阶段的后期以及博后期间，我开始对人脑以及人脑如何加工语言、音乐这样一些高级的听觉信号更加感兴趣了。所以在我建立了实验室之后，一直在研究人脑对语言的理解、音乐的欣赏，以及相关的神经机制。
人变老之后，大脑的结构和功能会发生一些衰退，其中一个非常影响老年人生活质量的变化就是听力的下降。老年人在街道、饭馆这样嘈杂的环境中，很难听清楚他人的话，这不仅影响老年人的社交，还会影响他们的情绪，甚至导致一些痴呆的早发。所以我们很关心老年人到底如何在这种嘈杂环境下进行言语理解，是否调用了一些额外的认知机制？
我们2016年发表在Nature Communications上的一篇文章发现，老年人虽然感知觉的加工下降了，但是会更多地调用一些额外的脑区，特别是跟发音相关的言语运动脑区，来主动预测他人下一步将要说什么。这种主动的、自上而下的（top-down）预测，可以帮助老年人更好地对抗自身感知觉的下降，同时帮助他们能够在比较复杂的环境中更好地理解对方的语言。
基于这样的背景，2017年我们发表在PNAS上的一篇研究发现，年轻人，特别是年轻的音乐家，更擅长在一些复杂环境中进行言语理解。我们想追问其背后的神经机制是什么，结果发现，年轻的音乐家具有更强的感知运动整合能力，他们不仅仅依赖听，也依赖发音运动的预测和补偿，以及跨模态的信息整合，来帮助自身在复杂环境中进行言语理解。
通过这两个研究可以发现这两者之间的关联，即老年人可能更依赖于这种高级的、自上而下的感知运动的预测和整合，而年轻音乐家因为有了音乐训练的经验，他们更擅长利用言语的感知运动整合。我们很自然地就想追问，如果老年人经过了系统的音乐训练，是不是也能够提升跨感觉的信息整合能力，从而帮助他们自己更好地在一些复杂环境下进行言语理解呢？
基于这个出发点，我们开展了后续一系列的研究，发现相比于老年非音乐家，老年音乐家更擅长在一些嘈杂的环境下进行言语感知。2021年，我们在Ear and Hearing上发表了相关的行为研究，此后又开展了新的研究，近期发表在Science Advances上。
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<h4>Q：您提到近期在Science Advances上发表了一项研究。可以介绍一下这项研究的新发现吗？</h4>
杜忆：新发表在Science Advances的这篇研究是一个封面文章。我们招募了三组人，一组是年轻的非音乐家，作为对照组，但我们更关心的是另两组老年人——老年的非音乐家和老年的音乐家。
我们让他们进行一个噪音下的视听言语音节的分辨任务，并在磁共振成像仪里观察大脑是怎么去加工的。他们会听到不同的音节，同时会在屏幕上看到匹配的唇动信息，他们的任务就是在不同的噪音强度背景下进行判断——你到底听到的是什么？
我们发现，在行为上，老年音乐家比老年非音乐家更接近年轻人，在中度和轻度的噪音背景下，他们的成绩甚至跟年轻人没有任何差异。也就是说，音乐训练经验能够帮助老年人做到和年轻人类似的更好的成绩。那么，这背后的机制是什么呢？
首先，相比于老年非音乐家，老年音乐家在加工噪音下音节的时候，他们的双侧感知运动脑区的神经加工模式（也叫做表征模式）更接近于年轻人，甚至没有太大的差异，并且要显著优于老年非音乐家。老年非音乐家跟年轻人相比，不同语音的神经区分性明显变差了，他们的大脑已经分不清现在听到的是“ba”还是“da”，但是老年音乐家的神经区分性还很好，跟年轻人是类似的。这就表明，音乐训练经验能够增强大脑的功能，让大脑的功能更接近于年轻人的状态，我们把这个机制叫做功能的保持。
除此之外，我们还发现，老年音乐家比老年非音乐家激活了更多的额顶网络脑区。这些脑区跟工作记忆和执行控制有关，因此老年人能够让更多的高级脑区参与进来，进行行为的代偿。
同时，老年音乐家比老年非音乐家更多地抑制了一个脑区——角回。角回是默认网络的一个核心脑区，它的功能跟自传体回忆、长时记忆有关，因此它会在我们不做任何任务的时候激活，在我们做一些认知任务时相对被抑制。当我们做一些认知任务、需要关注外部刺激的时候，就需要抑制默认网络脑区，防止它们带来干扰。
我们发现，老年音乐家更擅长抑制该脑区，这表明他们在更加认真地关注外部刺激，抑制其他无关的信息，这种更强的抑制能力，也帮助他们能够达到一个更好的行为成绩。老年音乐家通过额外的调用或是抑制一些脑区来更好地保持行为成绩，这个机制叫做功能的代偿。
这个机制和刚刚提到的第一种机制——功能的保持——是有关系的。我们发现这两个机制之间相互关联。当一个老年人具有更强的额顶网络激活能力、更强的角回抑制能力时，他/她的感知运动脑区的神经表征能力也会更好，更接近于年轻人，这就表明功能的代偿可以支持更好的功能的保持。基于这两种机制，音乐训练经验能够帮助老年人在噪音环境下进行言语感知，并达到更好的行为成绩。
<div id="attachment_784" style="width: 510px" class="wp-caption aligncenter"><img loading="lazy" decoding="async" aria-describedby="caption-attachment-784" class="wp-image-784" src="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/81.png" alt="" width="500" height="634" srcset="https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/81.png 1080w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/81-237x300.png 237w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/81-808x1024.png 808w, https://admin.next-question.com/wp-content/uploads/2023/11/81-768x974.png 768w" sizes="(max-width: 500px) 100vw, 500px" />▷杜忆研究员以封面论文的形式发表了对老年音乐家视听言语知觉的研究，证实了音乐训练的经验能够增强老年人的言语知觉能力。 图片来源：Science Advances</div>
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<h4>Q：从您的研究来看，演奏乐器可能有助于保护认知功能，来对抗衰老的负面影响，那么一个人需要多频繁地演奏乐器才能达到这种效果呢？</h4>
杜忆：在这项研究当中，我们要求老年人在最近三年内保持每周至少训练一个小时的频率。虽然他们自己汇报之前三四十年可能也保持了相当的训练频率，但因为历史原因，我们很难追踪到他/她60年代、70年代的训练时长，因此我们只是对最近的三年有训练频率的要求。
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<h4>Q：如果之前没有演奏乐器的基础，临时练习的话，有可能产生保护认知的效果吗？</h4>
杜忆：这是一个很好的问题。我们现在做的是一个横断性的研究，直接对比有过长期音乐训练经验的老年人和没有长期音乐训练的老年人是否有差异，发现是有的。同时也有很多其他长期或短期的纵向跟踪研究，发现3到6个月的短期音乐训练经验，也可以提高老年人的言语加工能力。
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<h4>Q：听音乐能起到类似的效果吗？</h4>
杜忆：其实我们都希望被动地聆听音乐就能够达到一个很好的效果，但是现在已有的研究结果无法得出这个结论。因为我们的研究是基于主动地进行音乐训练的效果，会更多调用到包括视觉、听觉、运动、情感、注意等多系统，这种多系统的调用能够起到更好的作用。当然听音乐也有它自己的好处，比如情绪的调节、压力的释放，甚至可能提高我们的专注力。
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<h4>Q：该研究的参与者进行的是视听音节辨别任务，您是否有考虑过做其他类型的任务呢？</h4>
杜忆：音乐家和非音乐家其实也做了其他类型的任务，一个任务是听觉工作记忆，比如给你念一串不同长度的数字，然后让你正向或者是反向地把这串数字复述出来。同时还考察了他们执行控制的能力，比如经典的Stroop效应（字义对字体颜色的干扰效应）。
我们发现，老年音乐家比老年非音乐家具有更好的听觉工作记忆能力，虽然我们没有在Stroop这样的执行控制能力上发现他们表现得更好，但是其他人有发现音乐经验能够增强工作记忆、执行控制的能力。
我们当时之所以要做视听言语的音节辨别任务，就是因为每个人都是实时地进行语音加工，而在进行识别的时候知道辅音、元音和声调是非常重要的。所以音节的辨别任务是语音加工的一个基础单元。
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<h4>Q：与非音乐家相比，在嘈杂环境下，音乐家有更好的言语知觉能力，您认为这仅仅是由于他们的音乐训练，还是可能有其他的因素在起作用？</h4>
杜忆：我们当时选择音乐训练，是因为它其实是一个多系统的训练，相对比较愉悦，同时很多功能都会被提高，比如工作记忆能力、选择性注意能力、执行控制能力等等，包括我们研究中发现的——更强的默认网络的抑制和更强的额顶注意网络的增强。所以，我们认为它可能还是跟音乐训练有关。
但是因为我们做的是横断性的研究，音乐家和非音乐家在很多方面也会有其他的差异，特别是我们没有办法排除这是先天的因素还是后天的因素在起作用。
可能有些人认为这个人之所以成为音乐家，是因为他/她有更好的先天结构和功能基础，或者是其他特质导致其成为一个音乐家。所以我们目前的横断性研究没有办法确认是否有其他因素的参与，特别是一些个人特质可能导致他/她有更好的言语加工能力。要回答这个问题的话，最好是进行一个纵向的追踪研究，才能够证实这确实是音乐训练带来的效应。
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<h4>Q：是否有其他的研究探讨过类似的话题？如果有的话，和您的研究结果有没有异同？</h4>
杜忆：其实有不少人考察过音乐训练能不能帮助老年人更好地进行言语知觉，他们在行为层面上已经发现了一些类似的结果。我们的新研究跟他们不一样的是，我们能够在大脑的机制上，同时发现功能的保持和代偿两种相互支撑的认知神经机制，然后从机制的层面更好地回答了为什么他们在行为成绩上有更好的表现。
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<h4>Q：该研究对衰老和大脑的健康有哪些启示呢？研究结果是否有潜在的临床应用价值？比如说开发有针对性的干预措施或者治疗方法，以改善老年人的言语知觉能力或者其他的认知能力。</h4>
杜忆：我们觉得音乐训练能够起到脑保护的效应，让大脑更接近于年轻人的工作状态。虽然我们做的是个长期的音乐训练的研究，但未来也想去考察到底多短的时间和频率就能达到类似的效果。这也提示我们——不管是什么年纪，如果你能尽快地开始学习一门乐器，甚至开始唱歌，可能都能够让大脑衰老得更慢。所以我们目前提倡大众，如果有条件的话，尽量地学习音乐，开始玩起音乐。对于临床价值而言，我们想在一些老年的认知衰退疾病上，比如说AD（阿尔茨海默病），是否能开展一些音乐疗法，改善他们的记忆能力和语言能力。
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<h4>Q：音乐类游戏有可能会起到这样的效果吗？</h4>
杜忆：这是一个很好的方式，比如节奏大师这种训练节奏感的游戏，其实也是非常好的训练方法，我们也把它叫做数字疗法。将音乐作为一种数字疗法，在未来有很好的发展前景。因为对老年人而言，这种游戏化的训练肯定更加有趣，更容易让他们投入其中。

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